Ostatnie wydarzenia związane z epidemią Covid-19 i obserwacje z nimi związane sugerują, że monitorowanie zanieczyszczenia pozostaje problemem dla wielu firm farmaceutycznych. Dziś wspólnie z czytelnikami chwiałbym zastanowić się dlaczego dobre szkolenie jest kluczowe i niezbędne.
Kontrola zanieczyszczenia są jednym z podstawowych wymagań dotyczących wytwarzania produktów leczniczych. Produkcja farmaceutyków wymaga określonego ,ważnego i sprawdzonego systemu, aby uniknąć zanieczyszczenia, a także jasnej strategii na wypadek katastrofy, dzięki której laboratorium poradzi sobie z wszelkimi odchyleniami mikrobiologicznymi.
Zwykle można oczekiwać, że świadomość tych działań jest oczywista dla wszystkich osób pracujących laboratoriach, szpitalach i miejscach gdzie zasady Dobrej Praktyki Wytwarzania (GMP) są stosowane na co dzień.
Jednak szybkie spojrzenie na podsumowania raportu z inspekcji przeprowadzone przez właściwe organy ujawniają, że w latach 1995–2005 potencjalnym ryzykiem zanieczyszczenia mikrobiologicznego był krytyczny niedobór GMP nr 2 i poważny niedobór GMP nr 1 zaobserwowany podczas inspekcji zleconych, oraz przez niezależne audyty i inspekcje.
Szczególnie dziś jest to kluczowa kwestia ( życia lub ciężkiej choroby lub śmierci ), w obliczu pandemii wirusa Covid-19
To pokazuje, że w Europie kontrola zanieczyszczeń pozostaje ważnym zagadnieniem. Szczegółowa analiza corocznie publikowanych podsumowań obserwacji inspekcyjnych FDA (483s) pokazuje również, że takie kwestie, jak higiena, czyszczenie i dezynfekcja były również częstymi przyczynami odchyleń.
Ponad 120 wpisów w podsumowaniach obserwacji kontrolnych w roku budżetowym (FY) 2010 pokazuje, że jest to nie tylko problem europejski.
Listy ostrzegawcze FDA w kolejnych latach wskazują, że sytuacja uległa poprawie. W 2013 r. Sekcja (§) 211.113 Kodeksu przepisów federalnych (CFR) nie wykazała żadnych cytatów odchyleń higienicznych w 10 najlepszych rankingach najczęstszych odchyleń GMP.
Jednak wszelkie oczekiwania co do kontynuacji tego rozwoju okazały się błędne. Analiza listów ostrzegawczych FDA z 2014 r. Pokazuje, że numerem jeden w 21 cytatach 21 CFR 211 – Top 10 listy gotowych produktów farmaceutycznych jest § 211.113 – Kontrola zanieczyszczenia mikrobiologicznego; numer osiem to 211,67 § – Czyszczenie i konserwacja sprzętu, a numer dziewięć to 211,56 – Urządzenia sanitarne.
Co więcej, pytania uczestników kursu kontroli zanieczyszczeń i internetowe fora dyskusyjne pokazują, że ludzie nadal potrzebują informacji na temat podstawowych zagadnień kontroli zanieczyszczenia, takich jak:
- Wybór i walidacja środków dezynfekujących
- Czynniki wyboru odpowiedniej odzieży do pomieszczeń czystych
- Procedury przebierania się
- Monitorowanie wyników kontroli powodzenia pomiarów zanieczyszczenia
- Obsługa i analiza odchyleń i poprawne raportowanie
Ponadto często zadawane pytanie brzmi: gdzie w dokumentach regulacyjnych zdefiniowano wszystkie te rzeczy? Dlatego budżety są często zatwierdzane tylko wtedy, gdy wnioski o wdrożenie niezbędnych działań można uzasadnić wymogami regulacyjnymi.
Dostępnych jest kilka dokumentów zawierających wytyczne dotyczące oczekiwań regulacyjnych lub najnowocześniejszej kontroli zanieczyszczenia:
- Wytyczne UE GMP. Załącznik 1 „Produkcja sterylnych produktów leczniczych”
- Wytyczne FDA dla przemysłu „Sterylne produkty lecznicze wytwarzane przez aseptyczne przetwarzanie”
- l IS0 14644 – DIS (2010) Klasyfikacja czystości powietrza według stężenia cząstek stałych
- l ISO 14698-1, Pomieszczenia czyste i powiązane kontrolowane środowiska – Kontrola biokontaminacji, Część 1: Ogólne zasady i metody
- l ISO 14698-2, Pomieszczenia czyste i powiązane kontrolowane środowiska – Kontrola biokontaminacji, Część 2: Ocena i interpretacja danych dotyczących biokontaminacji
- Krajowe ustawy o produktach leczniczych
- Farmakopea
- Wytyczne ICH (np. Q9 -> Zarządzanie ryzykiem jakości)
- ISPE – Przewodniki podstawowe (np. Sterylne zakłady produkcyjne).
Dokumenty te zawierają jednak również bardziej niespecyficzne wytyczne, takie jak rozdział 3 wytycznych GMP UE:
„Pomieszczenia i wyposażenie muszą być zlokalizowane, zaprojektowane, zbudowane, dostosowane i utrzymywane tak, aby odpowiadały wykonywanym operacjom. Ich układ i konstrukcja muszą mieć na celu zminimalizowanie ryzyka błędów oraz umożliwić skuteczne czyszczenie i konserwację w celu uniknięcia zanieczyszczenia krzyżowego, gromadzenia się kurzu lub brudu i, ogólnie rzecz biorąc, jakiegokolwiek negatywnego wpływu na jakość produktów ” ( Oczywiście również eksperymentów, badań lub przygotowań)
3.2 „Powinny być czyszczone i, w stosownych przypadkach, dezynfekowane zgodnie ze szczegółowymi pisemnymi procedurami”
3.4 „Pomieszczenia powinny być zaprojektowane i wyposażone w taki sposób, aby zapewniały maksymalną ochronę przed przedostaniem się owadów lub innych zwierząt”
3.9 „W przypadku, gdy początkowe i pierwotne materiały opakowaniowe, produkty pośrednie lub luzem są narażone na działanie środowiska, powierzchnie wewnętrzne (ściany, podłogi i sufity) powinny być gładkie, wolne od pęknięć i otwartych połączeń oraz nie powinny zrzucać cząstek stałych i powinny umożliwiać łatwe i skuteczne czyszczenie i, w razie potrzeby, dezynfekcje ” (Odpowiednimi środkami dostosowanymi do powierzchni i odporności materiałów).
Te przykłady pokazują, że nie ma gotowego „przepisu” na odpowiedni system kontroli zanieczyszczenia.
Pierwszym krokiem będzie upewnienie się, że osoby odpowiedzialne za utrzymanie rygorów czystości są w pełni zaznajomione z powiązanymi zagadnieniami, wyposażeniem technicznym, zabezpieczeniem i procesami produkcyjnymi.
Będzie to podstawa do drugiego etapu – analizy możliwego ryzyka i źródeł zanieczyszczenia, zdefiniowania krytycznych etapów produkcji i identyfikacji krytycznych punktów kontroli.
Analiza ryzyka
Kontrola ryzyka obejmuje podejmowanie decyzji w celu zmniejszenia i / lub akceptacji ryzyka, na przykład:
- Jaki jest dopuszczalny poziom ryzyka?
- Co można zrobić, aby zmniejszyć lub wyeliminować ryzyko?
- Jaka jest odpowiednia równowaga między korzyściami, ryzykiem i zasobami?
- Czy nowe ryzyka są wprowadzane w wyniku kontroli zidentyfikowanych ryzyk?
Wyniki takiej analizy – niezależnie od tego, czy zastosowano system taki jak FMEA (analiza trybu awarii i skutków) lub HACCP (analiza zagrożeń i krytyczne punkty kontroli) lub inny – zapewni podstawę do zdefiniowania niezbędnych działań, a odpowiednie dane, które powinny zostać uwzględnione w planie higieny i powiązanych SPO.
Co to zawiera:
- Co robić – niezbędne działania
- Kto to zrobi
- Jak to zrobić
- Niezbędny sprzęt
- Jak często
- Kontrola odpowiedzialności
Przykładem może być „Minimalna częstotliwość czyszczenia / dezynfekcji”, jak pokazano w tabeli 1.
Tabela 1:
Minimalna częstotliwość czyszczenia / dezynfekcji na podstawie klasy pomieszczeń czystych, częstotliwości pracy, ilości odpadów, liczby operatorów, wprowadzonych materiałów i wynikającej z tego oceny ryzyka.
D = codziennie, 3/w = 3 x na tydzień, W = co tydzień, M = co miesiąc, H = co pół roku, Na = nie dotyczy
A jeśli wszystkie te rzeczy zostaną przeanalizowane i zdefiniowane, nadal nie będzie czasu na relaks. Konieczne jest ciągłe zwracanie uwagi, ponieważ doświadczenia z przeszłości pokazały, że czasami niewielkie zmiany mogą zakłócać łańcuch kontroli zanieczyszczenia.
Aby śledzić system, strategia monitorowania jest nieunikniona i powinna uwzględniać zdarzenia takie jak podane w przykładzie poniżej:
Przykład, w jaki sposób dobry system higieny został przerwany, ale wykryty przez monitorowanie.
Producent, który działał przez długi czas w systemie higienicznym, który działał dobrze, nagle wykrył bakterie tworzące zarodniki. Najpierw sprawdzono, czy nie ma zanieczyszczeń w systemach powietrznych, ale wszystkie filtry były w porządku. Kontrola odzieży była negatywna, podobnie jak sprawdzenie, czy niektóre materiały opakowaniowe były źródłem zanieczyszczenia. Osoba odpowiedzialna zaczęła następnie oceniać, czy coś się zmieniło – materiały, etapy procesu, dostawcy itp. Stwierdził, że zmienił się dostawca ręczników papierowych w umywalkach. Używane ręczniki nie były już bielone ze względów ekologicznych; zakup przeszedł na papierowe ręczniki z recyklingu, które zawierały zarodniki bakterii.
Ten przykład pokazuje, że wdrożenie procedur kontroli zmian, jest ważnym narzędziem do utrzymania skuteczności istniejącego systemu.
Ponadto z przykładu jasno wynika, że komunikacja między różnymi działami, takimi jak jakość, produkcja i zaopatrzenie, jest niezbędna do osiągnięcia i utrzymania odpowiedniego systemu kontroli zanieczyszczenia.
Dodatkową potrzebą jest, aby zaangażowane osoby – od odpowiedzialnego personelu QA/QC, po personel sprzątający i osoby pobierające próbki monitorujące – były dobrze przeszkolone w zakresie swoich ról i obowiązków. Bez prawidłowego wykonania etapów, takich jak dezynfekcja powierzchni, redukcja drobnoustrojów będzie niewystarczająca.
Ponadto, jeśli próbki kontrolne zostaną pobrane bez należytej staranności, wynikiem będą próbki fałszywie dodatnie.
Podsumowując, ten artykuł pokazuje, że kontrola zanieczyszczenia zgodna z GMP wymaga więcej niż „odrobiny czyszczenia i przetarcia suchą lub wilgotną szmatką”. Wymaga to dużej wiedzy do przeprowadzenia oceny ryzyka, przeglądu punktów krytycznych, zdefiniowania etapów kontroli zanieczyszczenia, odpowiedniego monitorowania, a na koniec analizy wyników monitorowania i obsługi odchyleń.
Marcin Kacprzak